Сифилис - Лечение кожи

Бактериофаги – враги наших врагов || Паркинсон связан с бактериофагами

Боевые «машины»

Бактериофаги, эти настоящие природные боевые машины, устроены крайне просто: их генетический материал, ДНК или РНК, упакован в белковую оболочку, снабженную «орудиями» – специальными устройствами для нападения на бактерии.

Размер генома у разных фагов может различаться. У некоторых он очень мал – (от 3,5 тыс. пар нуклеотидов), в таком геноме хранится информация всего лишь о 3—4 белках. Более того, гены, кодирующие эти белки, вынуждены перекрываться (накладываться друг на друга).

https://www.youtube.com/watch?v=upload

Размер геномов у других фагов сопоставим с размером геномов крупных, сложно организованных вирусов многоклеточных животных, достигая 170 тыс. пар нуклеотидов (самый крупный из известных фагов содержит около 480 тыс.

Лизирующий фаг своим видом больше всего напоминает космический корабль-робот, способный стыковаться с заданным объектом. К головке фага, представляющей собой белковый резервуар с упакованной в ней ДНК, присоединен «хвост» − белковая структура наподобие щупалец, на которых расположены так называемые узнающие элементы, способные прочно связываться с рецепторами (особыми белками или полисахаридами) на поверхности бактерии.

После такой «стыковки» с бактерией-мишенью фаг прочно прилипает к ее поверхности. На одну бактериальную клетку могут одновременно напасть сотни бактериофагов, но чтобы убить ее, достаточно и одного.

Когда фаг закрепится на поверхности бактерии, его «хвост» с помощью специальных белков внедряется в бактериальную стенку, протыкая ее. Сквозь хвостовой канал генетический материал фага вбрасывается в клетку.

Бактериофаги – враги наших врагов || Паркинсон связан с бактериофагами

Генетические программы фага берут под контроль все жизнеобеспечение клетки: с этого момента все ее материальные и энергетические ресурсы, все молекулярные «машины» переключаются на синтез белков и копий генома фага.

Бактерия обречена. В течение следующего получаса в клетке синтезируются сотни и тысячи новых фаговых частиц, после чего она разрушается, высвобождая очередной отряд бактериальных «убийц».

Этиология

Исходя из термина «идиопатический паркинсонизм», становится очевидно, что непосредственная основа развития БП до сих пор остается загадкой. Тем не менее, при анализе ряда исследований, результаты которых собраны и сгрупированны (в том числе по степени достоверности) в общедоступной базе данных по Болезни Паркинсона4, можно определить некоторые наиболее вероятные этиологические закономерности:

  1. Генетическая природа заболевания.Еще при первых попытках обнаружить причину болезни была отмечена повышенная подверженность развитию симптомов паркинсонизма у лиц, имеющих родственников, страдающих БП; ранний возраст начала проявления и высокая скорость прогрессирования симптоматики у этих пациентов так же не остались незамеченными исследователями — «первопроходцами». В настоящее время, путем анализа семейной заболеваемости (в частности, множества семей в Греции, Германии и Италии) обнаружено шесть генов, ответственных за развитие БП: SNCA, кодирующий а-синуклеин; PRKN (паркин), LRRK2 (лейциновая киназа 2); PINK1 (PTEN-индуцируемая киназа 1); РАRK7 (дегликаза DJ-1), АТР13А2 (катион-транспортирующая АТФаза).Асинуклеин — белок пресинаптических окончаний нейронов, в норме задействованный в механизме транспорта и освобождения везикул с нейротрансмиттерами (в том числе, дофамином) путем взаимодействия с тубулином и участия в фолдинге SNARE белков. При БП, а так же некоторых других нейродегенеративных заболеваниях (например, при деменции с тельцами Леви и некоторых формах болезни Альцгеймера), а-синуклеин приобретает способность к агрегации с образованием нерастворимых 8-10 мкм фибрилл (реже-глобул), называемых тельцами Леви. Обилие крупных агрегатов создает серьезное механическое препятствие для транспорта как нейротрансмиттерных везикул, так и митохондрий, таким образом нарушая передачу сигнала и лишая нейроны адекватной энергетической поддержки для нормального функционирования.6
    Паркин в физиологических условиях является Е3 убиквитин-лигазой, принимающей участие в поддержании «популяции» а-синуклеина с «правильной» структурой и уничтожении его дефектных форм. В случае мутации, неадекватное функционирование паркина ведет к нарушению работы протеасомной системы деградации патологических конформационных форм а-синуклеина и образованию телец Леви.
    О взаимодействующих с паркином ферментах митохондрий,кодируемых LRRK2 и PINK1 —лейциновой киназе 2 и PTENиндуцируемая киназе 1-в настоящее время известно немного и об их конкретной роли в патогенезе БП пока говорить рано.
  2. Оксидативный стресс в нервной ткани.Существует множество доказательств » оксидативной гипотезы» в инициации гибели нейронов в черной субстанции. Окислительный стресс реализуется при накоплении в клетке активных форм кислорода (АФК) в условиях снижения антиокислительной способности. В действительности, мозг чрезвычайно чувствителен к оксидативному повреждению, по большей части из- за обильного содержания в нем легко окисляемых липидов и относительно «слабого» развития антиоксидантных систем. Из всех областей мозга, черная субстанция – самая уязвимая, вследствие сочетания в ней высокой метаболической активности и обилия потенциально окисляемых веществ — дофамина, нейромеланина, полиненасыщенных жирных кислот и железа. Высокая концентрация окисленных форм липидов, белков и ДНК стабильно обнаруживается у пациентов с БП в исследованиях по соответствующей тематике.Так же, достаточно очевидна роль нарушения функционирования митохондрий при нейродегенерации в поддержании «стресса». В литературе по БП описано нарушение работы комплекса I электронно-транспортной цепи в черной субстанции, что приводит к активной продукции супероксид-аниона и свободных радикалов, вследствие нарушения потока электронов. 5 Все это, естественно, оказывает негативное влияние на поддержание мембранного потенциала в органеллах и энергетический обмен.В работах на животных с использованием блокатора митохондриального комплекса I MФTП было замечено, что окислительному стрессу подвергаются не только нейроны, но и окружающие их астроциты. 7Адекватное функционирование астроцитарной системы – основа жизнеобеспечения нейрона. В «обязанности» этих клеток входит обеспечение метаболических потребностей нейронов, регуляция обмена глутамата, осмоляльности и рН, участие в своевременном высвобождении нейротрансмиттеров из нервных окончаний, а так же антиоксидантная (синтезирование глутатиона) и детоксификационная поддержка нейронов. В случае возникновения окислительных условий и энергетического дефицита в астроцитах происходит блокирование производными АФК обратного захвата глутамата, нарушение процессов регуляции образования глутатиона и обезвреживания продуктов метаболизма.8 Все эти процессы в конечном итоге, прямо или опосредованно приводят к нарушению метаболического равновесия в нервной ткани, реализации феномена эксайтотоксичности, аутоусиления образования окисленных продуктов и активации процессов клеточной смерти как в глиальных клетках, так и в нейронах.

Упрощенная схема связи предполагаемых факторов в этиологии Болезни Паркинсона [Ferrer I.,Parkinson disease (PD) and Dementia with Levy bodies (DLB): Lewy body diseases (LBD), 2013, Universitat de Barcelona, Spain]

Гонка вооружений

По оценке специалистов, каждые двое суток бактериофаги уничтожают половину мировой популяции бактерий. Вот почему эти быстро размножающиеся организмы не покрыли толстым слоем всю поверхность нашей планеты – в отсутствии фагов они сделали бы это за несколько дней.

Но несмотря на такую высочайшую антибактериальную эффективность фагов, бактерии все же не исчезли с лица планеты. Дело в том, что в течение многих миллионов лет шла совместная эволюция этих организмов, которую было бы точнее назвать «гонкой вооружений».

Например, ДНК всех бактерий несет на себе особые метки (метилированные основания), и специальные бактериальные ферменты рестрикции расщепляют любую ДНК, на которой таких меток нет, в том числе и фаговую. Однако некоторые фаги научились имитировать такие метки и таким способом обходить защиту.

Еще один защитный механизм бактерий – изменение поверхностных рецепторов: в этом случае фаг просто не может узнать «свою» бактерию. В ответ на это появляются фаги, несущие измененные узнающие элементы, которые способны связываться с новыми бактериальными рецепторами.

Имеется несколько механизмов подобной модификации генетических программ у фагов и бактерий. Мутации могут возникать случайно, в ходе генетического копирования. Кроме того, с помощью рекомбинации (генетического перераспределения) разные виды фагов могут обмениваться фрагментами своего генома и даже захватывать фрагменты генома бактерий.

К слову сказать, с точки зрения медицины, изменение рецепторов болезнетворной бактерии может быть благом для человека, поскольку именно бактериальные рецепторы служат факторами вирулентности, определяющими выживание и размножение возбудителя в организме-хозяине.

ПОДРОБНЕЕ ПРО:  Кольпоскопия при поражениях вульвы. Терминология

Патоморфология

Одним из первых ученых, высказавших наличие связи между изменениями, обнаруживаемыми в черной субстанции среднего мозга, и формированием проявлений БП был К.Н. Третьяков (1919 г.).Гипотеза впоследсвие была подтвержденя в ряде исследований как на животных моделях, так и при изучении мозга человека.

С 2003 года, когда группа исследователей во главе с H. Braak, исследовав различные отделы мозга на предмет обнаружения агрегатов а-синуклеина, доложила результаты, свидетельствующие в пользу отложения телец Леви на протяжении всего мозгового ствола и в единичных областях коры, была принята предложенная им же классификация стадирования патоморфологических изменений в мозге человека при БП.

Согласно ей, первые отложения телец Леви локализуются в каудальных отделах ствола и обнаруживаются там задолго до появления клинических симптомов.9 «Классическое» проявление болезни сопоставимо лишь с 3 стадией по Braak, когда патологические формы а-синуклеина необратимо повреждают обширные нейрональные скопления черной субстанции среднего мозга.

Патоморфологические стадии прогрессирования накопления телец Леви в ЦНС по Braak Н. (2003)

Черная субстанция состоит из трех морфологических элементов: ретикулярной, диффузной и компактной частей. В последней, кроме того, возможно выделение семи «подъядер»: передняя группа (включает в себя три структуры), задняя группа (две структуры), а так же петлеобразное и клиновидное клеточные скопления.

Около 450 000 дофаминергических нейронов «населяют» компактную часть черной субстанции у здорового человека; диффузная и ретикулярная часть содержит лишь единичные клетки. При микроскопии в нейронах отчетливо видны округлые ядра, расположенные на периферии, тельца Ниссля и обильные скопления гранул с нейромеланином.

При болезни Паркинсона, сначала в области задней группы ядер, а по мере прогрессирования процесса и в передней группе, в цитоплазме дофаминергических нейронов обнаруживаются тельца Леви, диаметром 8-30 мкм, состоящие из плотно упакованных волокнистых структур и периферического, обычно плохо окрашиваемого, гало (тени) из радиально организованных фибрилл.5

Рисунок: Морфология Черной субстанции
.Морфология Черной субстанции:

c: Компактная часть черной субстанции в норме, окраска фуксином и Darrow red. Указанны отделы компактной части: задние (медиальная часть ( pm ), латеральня ( pl ), верхняя ( ps ), а также крупноклеточное ( m ), перирубральное ( ru ), паранигральное ( pn ) и парабрахиальные ядра ( pp )

d–g: Последовательные этапы прогрессирующего накопления телец Леви в компактной части черной субстанции,100 µm, иммуногистохимическое окрашивание на а-синуклеин. [Braak H, Del Tredici K.,Nervous system pathology in sporadic Parkinson’s disease, 2008, Neurology 70:1916–1925]

Фаготерапия: сквозь тернии

Открытие вирусов, убивающих бактерии, дало начало новому способу контроля за численностью бактерий. Самое очевидное приложение – фаготерапия, применение бактериофагов для лечения бактериальных инфекций человека.

В медицинских целях бактериофаги были впервые применены в 1915 г., когда один из их первооткрывателей, Ф. д’Эрель, использовал такой препарат для лечения дизентерии у детей. Однако дальнейшая история развития фаговой терапии была непростой.

#

Дело в том, что предложения д’Эреля намного опередили свое время, и долгие годы ему пришлось бороться за признание своего открытия. В том числе со знаменитыми французскими коллегами, которые не признавали точку зрения д’Эреля на природу этих бактерицидных агентов, считая их ферментами.

В 1934 г. он приехал в Грузию, в Тбилиси, где к тому времени сложились уникальные возможности для развития фаговой терапии. Еще с 1918 г. там существовала лаборатория (впоследствии − институт) микробиологии, руководитель которой, Г.

Так у Элиавы родилась мечта создать в Тбилиси мировой центр исследования бактериофагов. Эта идея заинтересовала И. В. Сталина, и в 1930 г. было построено и оснащено здание будущего Института бактериофагов, микробиологии и вирусологии, который сейчас носит имя его основателя.

Однако далее события развивались по сценарию, характерному для СССР тех лет: в 1937 г. Элиава вместе с женой был арестован и расстрелян как «враг народа», а д’Эрель вернулся в Париж. Однако сам институт не погиб и продолжал успешно функционировать.

Клинические проявления

Клинические признаки Болезни Паркинсона [http://helivac.co.za/2014/06/13/parkinsons-disease/]

Все признаки болезни Паркинсона, в целях создания структурированного представления о заболевании, можно развести на две группы: моторные и немоторные (вегетативная симптоматика, когнитивные изменения) проявления. возникают в латентной стадии БП (длительность- 10 -20 лет) и включают в себя множество тревожных симптомов, которые однако, зачастую ускользают из внимания, ибо не являются патогномоничными и поначалу, как правило, существенно не снижают качество жизни пациентов. В дебюте заболевания при ретроспективном анализе пациенты отмечают наблюдавшееся «беспричинное» снижение обоняния, нарушения сна (REM фазы) , утомляемость, снижение настроения, изменение цветовосприятия, ночную гиперсаливацию, констипацию. В дальнейшем, у большей части больных к моменту появления двигательных нарушений к вышеуказанным немоторным симптомам присоединяются различные изменения чувствительности, учащенное мочеиспускание, гипер- или ангидроз, а так же прогрессирующие когнитивные нарушения (подкорковая деменция) и психические расстройства (навязчивость, депрессия, панические атаки, психозы), возникновение которых объясняется нарушением обмена ацетилхолина в лобных долях и полосатом теле.

Моторные симптомы (рассматриваемые в рамках синдрома паркинсонизма) – ригидность, гипокинезия, тремор покоя, постуральная неустойчивость – являются «классическими» признаками БП.2 По степени превалирования тех или иных признаков в целях оптимизации плана терапии различают акинетико-ригидную, ригидно-дрожательную и дрожательную формы болезни Паркинсона.

брадикинезию (уменьшение амплитуды движения — неловкость, укорочение шага), ахейрокинез (содружественная моторная реакция обеих рук при движении одной из них), гипомимия («маскообразное» лицо).

Все эти прогрессирующие инвалидизирующие признаки могут быть замечены при осмотре больного даже при том, что в начале заболевания они наблюдаются только на одной стороне тела и выражены незначительно.

Ригидность — повышенный мышечный тонус — развивается в первую очередь в сгибателях конечностей, а затем, распространяется на мыщцы туловища и шеи, вынуждая пациента находиться в характерной, постоянно согнутой позе.

В отличие от гипокинезии, степень ригидности, а так же интенсивность часто сопровождающей её болезненности, может изменяться на протяжении дня и зависеть от активности пациента. Для обнаружения ригидности при осмотре проводят пассивные флексо-экстензорные движения конечности, при этом мышечное сопротивление (вместе с «наслаивающимся» на него тремором) ощущается в форме феномена «зубчатого колеса».

Возможной патофизиологической причиной ригидности может служить увеличение чувствительности мышечных веретен при БП за счет усиленной активности γ-мотонейронов, освободившихся от влияния базальных ганглиев.2

Мелкоамплитудный (4-8 Гц) тремор покоя в 75% случаев является первым моторным проявлением БП. Дрожание начинается обычно в дистальных отделах одной верхней конечности, затем, по мере прогрессирования болезни, переходит на проксимальные отделы, ногу и после, на противоположные конечности в том же порядке.

«Хвостатые» бактериофаги, нападающие на бактерию Pseudomonas aeruginosa (синегнойную палочку) (а) и бактериофаги, инфицирующие бактерии Proteus mirabilis (б), вызывающие заболевания мочеполовых органов, в том числе простатит, цистит и пиелонефрит. Электронная микроскопия. Фото Е. И. Рябчикова

Тремор уменьшается при движении, а при выраженном развитии ригидности может и вовсе исчезнуть, вследствие очень высокого мышечного напряжения. Механизм возникновения тремора до конца не ясен, однако его связывают с гиперактивацией вентролатеральных ядер таламуса, обладающих способностью отправлять треморогенные сигналы к премоторной и моторной коре с передачей на пирамидный путь.

Под постуральной неустойчивостью подразумевается невозможность поддержания равновесия и положения центра тяжести тела. Данный симптом развивается позже всех остальных двигательных признаков, однако именно он, в сочетании с ригидностью, приводит к частым падениям и травмам, вследствие нарушения ходьбы, ретро- и пропульсий, возникающих в попытках «догнать» центр тяжести, и замедления реализации защитных реакций (например, реакции упора на руки при падении).

Предполагается, что причиной постуральной неустойчивости является нарушение баланса взаимодействия между бледным шаром и премоторной корой, что приводит к нарушению формирования плана и координации движения.

Патофизиология акинезии при Болезни Паркинсона [Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Болезни нервной системы: руководство для врачей в 2-х томах, т.2., М: Медицина, 2001]

Коктейли из фагов

Новый виток интереса к фаговой терапии пришелся на последние годы. Дело в том, что антибиотики тоже не стали панацеей при лечении бактериальных инфекций: в наши дни разработка новых препаратов не поспевает за ростом числа бактерий с приобретенной устойчивостью к существующим антибиотикам.

ПОДРОБНЕЕ ПРО:  Как снизить риск болезни Паркинсона

Уже сегодня в госпиталях Англии около 40 % стафилококковых инфекций вызвано такими штаммами, а в США от госпитальных инфекций, вызванных лекарственно устойчивыми бактериями, ежегодно умирает около 90 тыс. пациентов. При пересчете на население Земли это число составляет 3—5 млн смертей в год!

ВОЗ предупреждает, что мир вскоре вступит в «постантибиотиковую» эру, когда лечить обычные бактериальные инфекции будет нечем. И на этом фоне фаготерапия выглядит весьма перспективным направлением, развитие которого может привести к созданию эффективных персонализированных методов лечения заболеваний.

Для фаговой терапии сегодня используют только вирулентные лизирующие фаги, в основном «хвостатые» фаги порядка Caudovirales, а также нитчатые фаги семейств Leviviridae (с одноцепочечным РНК-геномом) и Inoviridae (с одноцепочечным кольцевым ДНК-геномом).

Бактериофаги различаются по форме и строению. Некоторые из них имеют очень простую форму – икосаэдра или нити, а некоторые своим видом напоминают настоящих космических роботов-убийц.У одних фагов наследственная генетическая информация зашифрована в ДНК (одно- или двуцепочечной), у других – в РНК. Наиболее сложно организованы фаги с большим (обычно до 170 тыс. пар нуклеотидов) геномом. Такие фаги и по размеру могут быть крупнее вирусов многоклеточных животных.Типичный бактериофаг состоит из головки, в которой содержится ДНК или РНК, окруженная белковой или липопротеиновой оболочкой (капсидом), и хвоста белковой трубки, которая используется для инъекции вирусного генетического материала в бактериальную клетку

Как говорилось выше, спектры активности фагов обычно очень узки и ограничены одним или несколькими близкородственными видами бактерий. С одной стороны, такая узкая специфичность хороша для терапии, поскольку позволяет устранить конкретный микроорганизм, не нарушая всего бактериального сообщества человеческого организма.

С другой стороны, при необходимости экстренного лечения (когда нет времени для выявления конкретной бактерии, вызывающей развитие болезнетворного процесса в ране или на обожженной поверхности) необходимо иметь препарат, поражающий сразу несколько видов бактерий, возможных возбудителей инфекции.

Такой подход использовал еще д’Эрель. Коктейль д’Эреля, привезенный им из Парижа еще в 1930 г., до сих пор является одним из основных фаговых препаратов: он лежит в основе грузинского пиофага и российского интестифага.

В Тбилиси на основе фаговых коктейлей разрабатывались препараты для лечения желудочно-кишечных заболеваний и гнойных ран для массового применения в случае возникновения эпидемий или военных действий.

Фаговые коктейли производятся стандартными, и ориентированы они на сообщества бактерий, часто встречающиеся при конкретных заболеваниях. Конечно, более эффективные коктейли получаются в том случае, когда их компоненты подбирают к бактериальному сообществу конкретного пациента.

Для получения такого коктейля необходимо протестировать бактерии пациента на чувствительность к фагам из коллекции, чтобы подобрать наиболее эффективные фаговые штаммы. Если нужных фагов в коллекции не окажется, специфичные для бактерий фаги ищут в природных субстратах.

Вообще поиск бактериофагов довольно прост: на бактериальную культуру воздействуют образцами из различных источников: водоемов, почвы, канализационных стоков и т. п. Если бактерии погибают, их отделяют от раствора центрифугированием, а оставшийся раствор тестируют на активность.

Затем фаг размножают, выращивая на соответствующей бактериальной культуре. Более того, фаги можно лиофилизировать (высушить в вакууме) и непосредственно использовать в капсулах. В таком виде препарат сохраняют стабильность в течение 14 месяцев при температуре до 55 °С.

Диагностика и лечение

При подозрении на БП, помимо стандартного сбора анамнеза и неврологического осмотра, рекомендуется проведение скрининга простыми и воспроизводимыми методами-исследование обоняния и цветовосприятия, полисомнография.

Болезнь Паркинсона — одно из «особенных» неврологических заболеваний, не имеющих отличительных признаков, которые можно было бы обнаружить при МРТ исследовании (исключение составляет МР-трактография нигростриарного пути и 3Т МРТ исследование с высоким Т2 разрешением (феномен «ласточки»), проведение которых в неспециализированных центрах значительно затруднено).

В связи с этим, магнитная томография обычно используется лишь в целях опровержения гипотез о наличии какого-либо другого заболевания в процессе дифференциальной диагностики. Золотым стандартом диагностики БП, в том числе и на доклинической стадии, считается позитронно-эмиссионная и однофотонно-эмиссионная компьютерная томография, выявляющая изменение захвата радиоактивной 18F-дофы пресинаптическими окончаниями, захвата лиганда транспортера дофамина β-СIT или рецепторного связывания дофамина (11С-раклоприд) постсинаптическими дофаминовыми рецепторами 2 типа в стриатуме.

При этом заметно прогрессирующее снижение интенсивности сигнала от полосатого тела.15В специализированных генетических лабораториях так же проводится генетический скриннинг на наличие мутации в генах SNCA, PRKN, LRRK2.

К перспективным методам прижизненной диагностики в настоящее время относят транскраниальную сонографию (выявляется гиперэхогенность черной субстанции из-за повышенного накопления железа), ПЭТ (определяет накопление а-синуклеина и биомаркеров воспаления), гистологическое исследование биопсий кожи и больших слюнных желез на предмет наличия агрегатов а-синуклеина в нервных сплетениях.12,13

Разработка плана систематического и пожизненного лечения БП учитывает множество факторов, важнейшими из которых являются степень выраженности дофаминовой недостаточности и клинических проявлений, возраст начала симптомов и быстрота прогрессирования, индивидуальная реакция на терапию и наличие сопутствующих заболеваний.

Универсальной схемы лечения не существует. При подборе дозы лекарств следует не преследовать цель полного устранения симптомов, а ориентироваться на восстановление повседневной активности в адекватных пределах на фоне минимально возможных дозировок препаратов во избежание развития трудноустранимых побочных эффектов.

В настоящее время для терапии заболевания используются 6 групп лекарственных средств: Леводопа (предшественник дофамина), агонисты дофаминовых рецепторов (непосредственные стимуляторы рецепторов, имеющие сходную с дофамином химическую структуру), ингибиторы моноаминоксидазы В (блокируют распад высвобожденного из синапсов дофамина), амантадин (изначально-противовирусный препарат;

ингибирует обратный захват дофамина и норадреналина), антихолинергические средства (нормализуют нарушенное соотношение между ослабленным дофаминергическим и усиленным холинергическим действием).

3Лечение начальных стадий БП направлено на замедление прогрессирования заболевания и нейропротекцию. У относительно «молодых» пациентов (до 70 лет) с преобладанием признаков ригидности и акинезии лечение рекомендуется проводить начиная с ингибиторов МАО-Б (селегилин), амантадина (мидантана) и агонистов дофаминовых рецепторов (эрголиновые и неэрголиновые препараты).

При дрожательной форме предпочтительно использовать антихолинергические препараты (бипериден, тригесфенидил).17 Леводопа у данной категории больных на ранних стадиях применяется в исключительных случаях при неэффективности комплексного лечения.

Напротив, у пациентов старше 70 лет леводопа является препаратом выбора уже на ранних стадиях (правда, изначально используются малые дозы), что объясняется низкой эффективностью и высокой частотой встречаемости побочных эффектов при применении лекарств других групп у этого контингента больных.

В случае лечения развернутых форм БП ядро терапии во всех возрастных группах должные составлять препараты леводопы, лучше- в сочетании с периферическими ингибиторами декарбоксилазы (бенсеразид,карбидопа).

Доза индивидуально титруется в зависимости от баланса проявления положительных эффектов и побочных действий у конкретного пациента.Частые побочные эффекты включают в себя психические нарушения (галлюцинации, маниакальные состояния), ортостатическую гипотензию и целый комплекс нарушений двигательной активности.

Портрет святителя Луки Войно-Ясенецкого. Художник И. В. Гайдук. 2007 г. Масло, холст 60 × 50 см.http://gayduk.org/ Публикуется с разрешения автора

Неизбежно по прошествии 5-10 лет с момента начала применения препаратов леводопы, течение БП осложняется моторными флуктуациями — колебаниями двигательных возможностей от избыточных движений на пике дозы (феномен «включения» и хореиформные дискинезии пика дозы), до резко сниженной активности на фоне уменьшения силы действия препарата через 2-4 часа (дистония и феномен «выключения»).

2 В дальнейшем переход состояния пациента из «включения» в «выключение» становится резким, кратким и зачастую теряет зависимость от времени приема препарата, что значительно ухудшает качество жизни больного.

Существует множество подходов к коррекции побочных эффектов леводопа-терапии. С дистонией периода выключения справляются назначением препаратов с замедленным высвобождением действующего вещества (мадопар) или комбинацией леводопы с ингибитором периферических ферментов (сталево).

Кроме того, рекомендуется применение стратегии дробного употребления леводопы, снижение количества белка в пищевом рационе (аминокислоты в кишечнике конкурируют с леводопой за всасывание) и прием препарата за 60 мин до еды.

В тех случаях, когда с помощью изменения терапии не удается ликвидировать проявления побочных эффектов или при общей низкой эффективности терапии, рекомендовано хирургическое лечение: стереотаксические операции (паллидо- или таламотомия), глубокая стимуляция внутреннего сегмента бледного шара, субталамического ядра и таламуса, а так же трансплантация дофаминпродуцирующих тканей в базальные ганглии,которая в настоящее время является больше экспериментальным методом (по всему миру насчитывается не более 200 человек,перенесших это вмешательство).

ПОДРОБНЕЕ ПРО:  Раннее половое созревание женщин связано с отсутствием биологического отца

По разным оценкам, распространненость Болезни Паркинсона к 2020 году увеличится более чем в два раза. Несмотря на многолетнюю историю существования представления о клинической картине заболевания, к настоящему моменту неврологами полностью не подтверждена ни одна из существующих этиологических теорий (за исключением разве что всеобщего признания важной роли генетических факторов), что стимулирует научное к поиску новых экспериментальных доказательств в пользу тех или иных предполагаемых причин развития БП, а так же к поиску подходов к ранней диагностике заболевания и его таргетной терапии.

Принципы лекарственной терапии Болезни Паркинсона [Lang А., Pharmacological Treatment of Parkinson Disease,JAMA. 2014;311(16):1670-83]

Современная история

К настоящему времени самый большой опыт фаготерапии имеют специалисты из Тбилиси и специализированного центра Института иммунологии и экспериментальной терапии им. Л. Хиршфельда (Вроцлав, Польша), где в небольших количествах производятся препараты бактериофагов для испытаний.

Польские исследователи изначально делали акцент на персонализированную терапию. Они использовали фаготерапию для экспериментального лечения пациентов с хроническими заболеваниями, которым не помогают антибиотики. Через центр прошли уже тысячи пациентов, многие из которых были полностью излечены.

Результаты этих клинических испытаний доказали высокую эффективность фагов при лечении инфекционных легочных заболеваний: для подавления инфекции в горле, носу и в легких достаточно однократного интраназального введения препарата.

Не менее эффективно фаги элиминируют патогенные бактерии из желудочно-кишечного тракта. Высокая эффективность бактериофагов была также продемонстрирована практически во всех случаях гноеродной язвы диабетической стопы, заболеваний легких, мастита, урогенитальных инфекциях.

В Англии фаговые препараты были успешно испытаны для лечения хронического отита, трудно излечимого заболевания вследствие образования так называемых бактериальных биофильмов – лекарственно-устойчивых микробных пленок.

В промышленных масштабах фаговые препараты сегодня производит российская компания Микроген. Подобные лекарства можно купить в аптеках в России, Белоруссии и на Украине. Фаговые препараты производства Микроген и Тбилисского центра для лечения ожоговых инфекций были успешно испытаны и в Бельгии.

Тем не менее до сих пор в большинстве стран применение бактериофагов в терапии официально не разрешено: это касается как FDA, американского Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарст­венных препаратов, так и аналогичных европейских агентств.

В отличие от умеренных бактериофагов, литические фаги убивают бактериальную клетку сразу после ее инфицирования

Поэтому лечение заинтересованных больных проводится в режиме медицинского туризма. Компания «Phage international» (Калифорния, США) направляет пациентов из разных стран, страдающих от хронических заболеваний, вызванных лекарственно устойчивыми бактериями, либо в Центр фаговой терапии в Тбилиси, либо в свою клинику в Мексике.

Выбираем фаги

Почему же фаговая терапия до сих пор не нашла широкого применения? Ведь очевидно, что антибиотики должны быть препаратом выбора при остром, угрожающем жизни заболевании, когда нет времени для подбора специфичного агента.

Среди причин, сдерживающих применения фагов в медицине, в первую очередь следует отметить скептическое отношение многих специалистов, особенно зарубежных. По сложившейся недоброй традиции западные исследователи, несмотря на свое отставание в этой области, до сих пор выражают недоверие к результатам исследований, в свое время успешно проводимых в СССР.

Но есть и более весомые причины, связанные с тем, что в бактериофагах не заинтересованы большие фармацевтические компании. Им нужны исключительные права на изобретения, но фаги – природные агенты, поэтому запатентовать их не так просто, а сама идея фаговой терапии опубликована давно.

Что касается самих врачей, то они стандартно обучены применять для достижения максимального эффекта антибиотики широкого спектра действия. При фаговой же терапии нужно иметь большой арсенал препаратов, каждый из которых нужно тестировать и подбирать индивидуально для каждого больного.

Это в конечном счете приводит к значительному удорожанию такого персонализированного лечения. К тому же хотя люди продолжают умирать от заражения лекарственно устойчивыми бактериями, однако с экономической точки зрения, этот рынок не слишком велик, а лече-ние таких тяжелых больных чревато юридическими проблемами.

Вместе с тем та же FDA сегодня признает, что благодаря своей высокоспецифичности и нетоксичности фаги помогают там, где альтернативные методы оказываются неэффективными. Поэтому FDA планирует выработать практические рекомендации по использованию литических фагов в терапии.

Для этого необходимо секвенировать их геномы, определить безопасные условия культивирования, провести современное стандартное тестирование токсичности на животных. В случае использования фаговых коктейлей каждый их компонент должен быть охарактеризован.

Кстати сказать, применение фагов в медицине может оказаться шире, чем это сегодня представляется. Так, современные технологии позволяют создавать фаги, производящие антибактериальные токсины, которые фаги будут доставлять непосредственно в бактериальную клетку.

С помощью генетической инженерии сегодня можно заниматься настоящим дизайном фагов, например, получить фаги с измененной и расширенной специфичностью. Совершенно реалистичной задачей является и полный синтез фаговых геномов.

Уже испытываются в качестве противобактериальных средств отдельные компоненты фагов и вещества, используемые ими для поражения бактерий. Например, бактериоцины, фрагменты хвостовой структуры фагов, которые повреждают клеточную стенку бактерий, образуя в ней поры, что приводит к быстрой потере важных для клетки ионов и ее гибели.

Также разрабатываются подходы к применению фагов в качестве носителей лекарств – антител или химических терапевтических препаратов. На одну фаговую частицу можно присоединить до тысячи молекул антител и до нескольких тысяч молекул антибиотика.

А благодаря присоединению к поверхности бактериофагов молекул полиэтиленгликоля удается получать фаги, способные долгое время циркулировать в кровотоке. Кроме того, фаги, несущие на поверхности определенные пептидные антигены, можно использовать в качестве вакцин.

Очевидно, что в XXI в. стимуляция дальнейшего развития фаготерапии должна стать делом государственным. Необходимо создать все условия для создания и поддержания коллекции фагов против устойчивых к антибиотикам патогенов.

Что касается всевозможных разрешительных документов, то есть простое решение проблемы: рассматривать фаговые препараты наравне с вакцинами от гриппа. Ведь каждый год готовятся живые противогриппозные вакцины, представляющие собой коктейли нескольких вирусных штаммов, при этом их состав постоянно меняется. И разрешение распространяется на все эти вирусные коктейли, – а чем хуже фаги?

В России сегодня сложилась уникальная ситуация: фаговая терапия у нас разрешена, производится широкий ассортимент «индивидуальных» фаговых препаратов и фаговых коктейлей. Почему же их так редко применяют?

Главным образом по причине уже упоминавшейся необходимости персонализированного подхода при фаготерапии. Ведь стандартные фаговые препараты не гарантируют результата, а если препарат не срабатывает, то это не только разочаровывает лечащего врача, но и в случае острого заболевания создает рискованную ситуацию для пациента.

Выход в данной ситуации очевиден: нужно обязательно тестировать бактерии пациента на восприимчивость к фаговому препарату. Это можно делать лишь в хорошо оборудованных центрах, располагающих коллекциями фагов и лабораториями для микробиологического тестирования.

Если сеть таких центров будет создаваться в рамках планируемого развития персонализированной медицины, то у нашей страны будут все шансы попасть в лидеры этого важнейшего биомедицинского направления.

Литература

Козлова Ю. Н., Репин В. Е., Анищенко и др. Штамм бактериофага Pseudomonas aeruginosa, используемый в качестве основы для приготовления асептического средства против синегнойной палочки // Патент RU 2455355 C1. 2011.

Тикунова Н. В., Морозова В. В. Фаговый дисплей на основе нитчатых бактериофагов: применение для отбора рекомбинантных антител // Acte Naturae. 2009. № 3б. С. 6—15.

Kropinski A., Lingohr E., Moyles D. et al. Endemic bacteriophages: a cautionary tale for evaluation of bacteriophage therapy and other interventions for infection control in animals // Virology J. 2012. V.9. P. 207—215.

Miedzybrodzki R., Borysowski J., Weber-Dabrowska B. et al. Clinical aspects of phage therapy //Advances in virus res. 2012. V. 83. P. 73—121.

https://www.youtube.com/watch?v=ytcreatorsru

Summers W. Bacteriophage therapy // Annu. Rev. Microbiol. 2001. V. 55. P. 437—451.

Работа была поддержана АНО «Центром Новых Медицинских Технологий» в Академгородке (Новосибирск)

Adblock
detector