Сифилис - Лечение кожи

Ученые нашли генетическую причину острого лимфобластного лейкоза

Классификация острых миелоидных лейкозов (ВОЗ, 2008)

  • ОМЛ с t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
  • ОМЛ с inv(16)(p13,1q22) или t(16;16)(p13,1;q22); CBF-MYH11 острый промиелоцитарный лейкоз с t(15;17)(q22;q12); PML-RARA
  • ОМЛ с t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
  • ОМЛ с t(6;9)(p23;q34J; DEK-NUP214
  • острые миелоидные лейкозы с inv(3)(q21q26.2) или t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 острый (мегакариобластный) лейкоз с t(1;22)(p13;q13); RBMT15-MKL1
  • условная подгруппа: ОМЛ с мутацией гена NPM1
  • условная подгруппа: ОМЛ с мутацией гена СЕВРА
  • ОМЛ с минимальной дифференцировкой
  • ОМЛ без созревания
  • острые миелоидные лейкозы с созреванием
  • острый миеломоноцитарный лейкоз
  • острый монобластный/моноцитарный лейкоз
  • острый эритролейкоз
  • острый мегакариобластный лейкоз
  • острый базофильный лейкоз
  • острый панмиелоз с миелофиброзом

— миелоидная саркома.

На основании цитогенетических исследований были выделены три больших группы острых миелоидных лейкозов: ОМЛ с нормальным кариотипом (НК-ОМЛ), ОМЛ с комплексным (наличие трех или более хромосомных аномалий при отсутствии указанных ниже обратимых транслокаций или инверсий: t(8;21);

https://www.youtube.com/watch?v=crussia24tv

inv(16) или t(6;16); t(15;17); t(9;11); t(v;q23); t(6;9); inv(3); t(3;3)) и моносомальным (наличие двух или более различных аутосомных хромосомных моносомий или одной аутосомной моносомии при наличии структурной аномалии) кариотипом.

В группе пациентов с НК-ОМЛ цитогенетические исследования позволили выделить три больших прогностических группы пациентов с ОМЛ.

— t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1- inv(16)(p13.1;q22) или t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11- мутантный NPM1 без FLT3-ITD (нормальный кариотип)- мутантный CEBPA (нормальный кариотип).

— мутантный NPM1 и FLT3-ITD (нормальный кариотип)- дикий тип NPM1 и FLT3-ITD (нормальный кариотип)- дикий тип NPM1 без FLT3-ITD (нормальный кариотип).

— t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL- цитогенетические аномалии, не классифицируемые как благоприятные или неблагоприятные.

— inv(3)(q21;q26.2) или t(34:3)(q21;q26.2); RPN1-EV11- t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214- t(v;11)(v;q23);- -5 или del(5q); — 7; аномалии (17q);- комплексный кариотип.

Рис. 13. Наиболее частые мутации при острых миелоидных лейкозах у взрослых

Поскольку первыми идентифицированными генами были онкогены, их идентификация преследовала две цели: уточнение роли хромосомных транслокаций в онкопатологии и роль онкогенов в развитии конкретных опухолей.

При t(8;21), характерной для ОМЛ, при t(15;17), характерной для острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ), в процесс вовлекаются гены, играющие ключевую роль в процессах самоподдержания, пролиферации и/или дифференцировки, однако при этом гены-партнеры в клетках миелоидной линии являются неактивными.

Для t(8;21) активным геном является ген AML1 (известный как RUNX1), ДНК-связывающая часть или а-субъединица CBF, и неактивным геном является ETO (известный как RUNX1T1). Для t(15;17) активным геном является ген RARA, который играет ключевую роль в дифференцировке клеток; его партнером является ген PML.

Фузионный протеин AML1-ETO и PML-RARA репрессируют транскрипцию дикого типа генов AML1 и RARA относительно ко-репрессорного комплекса, содержащего гистондеацетилазы. Помимо транскрипциональной и эпигенетической дисрегуляции, обусловленной онкогенными фузионными протеинами в результате хромосомных транслокаций при остром лейкозе, мутации вовлекают специфические гены, отвечающие за передачу сигналов.

Эти мутации и мутации ключевых факторов транскрипции играют решающую роль в лейкозогенезе. Ниже представлены наиболее частые хромосомные аномалии при ОМЛ (табл. 9).

Таблица 9. Хромосомные аномалии при острых миелоидных лейкозах

Клиническое руководство NCCN, предлагает следующую стратификацию прогностических групп в зависимости от наличия цитогенетических и молекулярных аномалий (табл. 10).

Таблица 10. Группы прогноза при наличии цитогенетических и молекулярных аномалий

Примечания: Наличие дополнительных цитогенетических аномалий не изменяет группу прогноза. При наличии Филадельфийской хромосомы терапия проводится как при бластном кризе хронического миелолейкоза.

При наличии двойной мутации СЕВРА пациенты относятся к группе благоприятного прогноза. Мутация c-KIT при наличии t(8;21) и реже при inv(16) ассоциирована с высокой угрозой рецидива. Наличие мутации FLT3-ITD у пациентов с НК-ОМЛ ассоциировано с более неблагоприятным прогнозом.

Частота мутаций генов в общей группе ECOG Е1900 и в каждой прогностической группе отражена в табл. 11.

Таблица 11. Частота мутаций генов в группе пациентов с ОМЛ

Примечания:
1) ITD — интернальная тандемная дупликация;
2) TKD — тирозинкиназный домен.

В таблице 12 приведены сравнительная частота генетических аномалий и прогноз по 5-летней выживаемости среди пациентов с ОМЛ в возрасте 18-60 лет.

Таблица 12. Частота генетических мутаций и выживаемость пациентов с острым миелоидным лейкозом

Критерии группы благоприятного прогноза более часто встречаются у пациентов с ОМЛ моложе 60 лет; при этом выявлена более высокая частота ремиссий и более низкий риск рецидива. Выявлено значительное количество точечных мутаций в генах сигнального пути, таких как KRAS, NRAS, CDK, JAK2 при CBF-ОМЛ, однако их прогностическая значимость не уточнена. Мутации с-KIT при CBF-ОМЛ выявлены у 25-30% пациентов группы благоприятного прогноза.

ПОДРОБНЕЕ ПРО:  Антибиотики при хроническом аднексите

Весьма гетерогенная группа промежуточного прогноза составляет 50-60% случаев ОМЛ и включает пациентов как со специфическими хромосомными аномалиями, такими как трисомия 8 или 21, так и с НК-ОМЛ с наличием различных хромосомных аномалий.

Подкласс мутаций генома в группе НК-ОМЛ, определяющих неблагоприятный прогноз, включает мутации FLT3, MLL, RUNX1, WT1. FLT3 мутации были найдены в 28-34% случаях НК-ОМЛ, причем наблюдались или ITD (internal tandem duplication) в регионе, кодирующем юкстамембранозный JM) домен, или в тирозинкиназном домене (TKD).

Пациенты далее подразделялись на подгруппы на основании наличия мутации FLT3-ITD или ее отсутствия (группа пациентов с диким типом FLT3), по протяженности дупликаций и сайта инсерции. Пациенты с высоким мутантным уровнем имели более высокий риск рецидива и высокую летальность.

Парциальная тандемная дупликация (PTD) одного аллеля MLL наблюдалась в 5-11% пациентов с НК-ОМЛ. Поскольку при MLL Н3К4 уровень гистонметилтрансферазы (НМТ) ассоциирован с транскрипционной активностью, НК-ОМЛ с MLL-PTD сочетается с повышенным гиперметилированием ДНК; у пациентов с диким типом MLL отмечаются множественные дефекты эпигенетических механизмов.

Мутации в гемопоэтических факторах транскрипции WT1 и RUNX1 наблюдаются у пациентов с НК-ОМЛ в 10-13% и 33% случаях соответственно. Мутации при НК-ОМЛ, ассоциированные с благоприятным прогнозом, включают поражение NPM1 и CEBPA генов.

Основные мутации NPM1 приводят к аномальной цитоплазматической локализации этого фосфопротеина и наблюдаются примерно в 45-64% НК-ОМЛ и ассоциированы с благоприятным прогнозом независимо от комбинации с мутациями FLT3.

Примерно 85% мутаций CEBPA при остром миелоидном лейкозе являются двуаллельными с отсутствием продукции протеина дикого типа, что обеспечивает благоприятный прогноз. И наоборот, мутации одного аллеля CEBPA не влияют на прогноз.

Мутации NRAS (9-14%) и KRAS (5-17%) имеют неясную прогностическую значимость. В НК-ОМЛ сверхэкспрессия генов BAALC, ERG, MN1 и EVI4 ассоциирована с неблагоприятным прогнозом. Примерно в 20% НК-ОМЛ выявлен простой нуклеотидный полиморфизм (SNP) с идентификацией малых геномных амплификаций, делеций (унипарентная дисомия).

Повторяющиеся хромосомные транслокации при остром миелоидном лейкозе приводят к генерации химерических фузионных протеинов, которые во многих случаях функционируют как регуляторы транскрипции.

Сюда включают AML1-ETO, образующийся при t(8;21); CBFB-MYH11 при inv(16) или t(16;16); PML-RARA при t(15;17); MOZ-CBF при t(8;16); MORF-CBF при t(10;16); MOZ-TIF при inv(8); MLL в сочетании с различными генами-партнерами при t(11q23).

ОМЛ с наличием t(8;21) или inv(16)/t(16;16) хромосомной реаранжировкой, соответствующей образованию фузионного гена RUNX1-RUNX1T1 или CBFB-MYH11, относятся к ОМЛ группы благоприятного прогноза.

Оба подтипа обозначаются как CBF-ОМЛ (rare binding factor-ОМЛ). CBF-комплекс является транскрипционным фактором, участвующим в нормальном гемопоэзе. Потеря функции CBF вызывает блокаду дифференцировки и развитие острого миелоидного лейкоза.

Проводимая стандартная химиотерапия приводит к высокой частоте полных ремиссий и обычно к хорошему прогнозу. Однако около 30% пациентов имеют рецидив с плохим прогнозом. К прогностическим факторам риска относятся также пожилой возраст, высокий лейкоцитоз, потеря Y хромосомы, трисомия 22 и делеция длинного плеча хромосомы 9.

Исследовательские группы ALFA и GOELAMS (Франция) изучили корелляцию частоты генетических мутаций при ОМЛ с угрозой рецидива. Данные представлены в табл. 13.

Таблица 13. Корреляция генетических мутаций при ОМЛ с угрозой рецидива

Прогностическая значимость молекулярных изменений в группе промежуточного прогноза

Наличие мутаций FLT3-ITD, ASXL1 и PHF6 ассоциировано со снижением

, в то время как мутация IDH2 R140Q ассоциирована с улучшением ОВ. Наличие мутации TET2 ассоциировано со снижением ОВ в группе промежуточного прогноза. Мультивариантный анализ показал, что мутации FLT3-ITD являются независимым прогностическим фактором.

Согласно данным мультивариантного анализа у пациентов с диким типом FLT3-ITD наличие мутаций TET2, ASXL1, PHF6 и MLL-PTD было независимо ассоциировано с неблагоприятным прогнозом. Пациенты промежуточной группы с сочетанными мутациями NPM1 и IDH1 или IDH2 имели более высокую ОВ в сравнении с пациентами, которые имели мутации NPM1 и оба диких типа IDH1 и IDH2.

В итоге все пациенты группы промежуточного прогноза с диким типом FLT3-ITD были разделены на три категории. 3-летняя ОВ у пациентов с мутациями IDH1 или IDH2 и мутацией NPM1 составила 89%; у пациентов с мутациями TET2, ASXL1, PHF6 или MLL-PTD 3-летняя ОВ составила 6,3%;

ПОДРОБНЕЕ ПРО:  Белые угри на лице: причины возникновения

У пациентов промежуточной группы с мутантным FLT3-ITD было найдено, что мутации СЕВРА ассоциированы с улучшенным исходом, а трисомия 8 и мутации TET2, DNMT3A и MLL-PTD ассоциированы с неблагоприятным исходом.

Установлено также, что ОВ у пациентов ОМЛ группы промежуточного прогноза с мутантным типом FLT3-ITD и диким типом СЕВРА, TET2, DNMT3A и MLL-PTD достоверно не отличается от ОВ пациентов с мутацией FLT3-ITD и мутациейСЕВРА.

ОМЛ группы высокого риска является отдельной биологической единицей и составляет значительное количество ОМЛ у взрослых. Острый миелоидный лейкоз группы высокого риска имеет данные клинического фенотипа, такие как возраст пациентов более 60 лет, наличие предшествующих гематологических заболеваний, предыдущее лечение цитотоксическими препаратами, кариотип высокого риска или экспрессию мутантного FLT3, c-kit и других молекулярных маркеров, что приводит к снижению ответа и высокого количества рецидивов.

leyk_13.jpg

Это требует применения новых препаратов в связи с неблагоприятным течением заболевания. Аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) гистосовместимых стволовых клеток является методом, улучшающих результат после обычной индукционной и консолидационной терапии.

Оптимизация поддерживающей терапии, использование альтернативных доноров стволовых клеток и различных методов кондиционирования в этой группе больных сделало ТГСК ведущей постремиссионной стратегией для пациентов с ОМЛ высокого риска.

Дифференцировка ОМЛ по доминирующим клональным цитогенетическим данным не включает аномалии при гистохимическом или иммунофенотипическом статусе. ОМЛ с t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13;q22), t(16;16)(p13;q22), t(15;

17) благоприятно отвечают на цитарабин/антрациклиновую терапию. У пациентов в полной ремиссии общая и безрецидивная выживаемость обычно продолжительные, хотя в этой подгруппе часто бывают ранние рецидивы, обусловленные мутацией t(16;16).

С другой стороны, острый миелоидный лейкоз включает комплексный кариотип, моносомию по любой хромосоме (в типичных случаях хромосом 5 и 7), inv(3), t(3;3), t(6;9), реже t(9;22) и аномалию 17p.

Пациенты с ОМЛ при наличии любой цитогенетической аномалии группы высокого риска хуже отвечают на индукционную химиотерапию и чаще рецидивируют; в связи с этим для них требуется более агрессивная консолидационная терапия, включая алло-ТГСК.

Стремление найти путь регулирования для таргетной терапии биологически разных вариантов ОМЛ, кроме ОПЛ, привело к дальнейшему уточнению концепции биологически различных вариантов ОМЛ. ВОЗ (2008) дополнила классификацию ОМЛ бифенотипическим ОЛ, обусловленным терапией ОЛ, цитогенетическими и молекулярно-генетическими данными.

Для дальнейшего уточнения использованы повторяющиеся одиночные мутации генов, которые реально не являются изолированными, но доминируют в клоне. Кроме того, острый миелоидный лейкоз с t(8;21), inv(16) или t(16;

16) с мутацией c-kit хорошо отвечают на терапию индукции, но ассоциированы с высокой частотой рецидивов после высокодозной консолидационной терапии, основанной на цитарабине, что позволяет отнести эти лейкозы в группу промежуточного риска.

Влияние c-kit и inv(16;16) не является неблагоприятным фактором при мутации (8;21), но может в постремиссионной терапии включать алло-ТГСК в первой ремиссии. В категорию промежуточного риска попадают пациенты с ОМЛ с нормальным кариотипом, но с мутациями FLT3, трансмембранной тирозин киназы, или с точечным замещением аминокислоты в киназном домене или, чаще, с интернальной тандемной дупликацией (ITD).

Мутация FLT3-ITD четко ассоциирована с неблагоприятным прогнозом. Изолированная мутация гена NPM1, наиболее часто идентифицированная мутация в НК-ОМЛ, ассоциирована с благоприятным прогнозом.

Прогностическая значимость данных цитогенетического и молекулярного анализа NPM1 и FLT3 позволяют рекомендовать их исследование до начала лечения при биопсии костного мозга; дополнительно рекомендуется исследование на аномальный тиреоид-стимулирующий гормон при первичном ОМЛ.

Таблица 14. Исследования для стратификации групп риска

Для уточнения прогнозирования необходимо исследование других молекулярных аномалий при цитогенетически НК-ОМЛ, который составляет 30-40% ОМЛ. Мутации гена ССААТ/повышающий связывание протеин а (СЕВРа) обеспечивают благоприятный прогноз при отсутствии других неблагоприятных прогностических маркеров.

Мутации в обоих IDH1 и IDH2 идентифицируются примерно у 20% пациентов с НК-ОМЛ и ассоциированы с плохим прогнозом. Ген MLL находится на хромосоме 11q23; парциальная тандемная дупликация (PTD) идентифицированная у 10% пациентов с цитогенетически НК-ОМЛ, связана с повышенным риском рецидива.

Мутации ТЕТ2 семейства онкогенов часто ассоциируются с аномалиями хромосомы 4q24, идентифицированы с эволюцией МДС или МПН в остром миелоидном лейкозе и ассоциированы со снижением ОВ. Мутации ТЕТ2 при НК-ОМЛ ассоциированы с короткой ОВ у пожилых пациентов или у молодых пациентов в цитогенетически благоприятной группе риска.

ПОДРОБНЕЕ ПРО:  Старческая бессонница причины лечение

Мутации ТЕТ2 рассматриваются как функции эпигенетических модификаторов и могут вызывать изменение метилирования ДНК; потеря функции ТЕТ2 приводит к нарушению гемопоэтической дифференцировки.

leyk_t9.jpg

Мутации RUNX1 также идентифицированы как независимый прогностический маркер для короткой ОВ при ретроспективном изучении ОМЛ цитогенетической группы промежуточного риска. Мутации ASXL1 и PHF6 выявлены при ОМЛ, других МПН и при Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе.

В клинической практике необходимо исследование цитогенетических аномалий методом FISH и цитогенетическим методом, поскольку некоторые молекулярные аномалии ассоциированы с высоким риском неудач в терапии.

Это типично включает мутации FLT3, NPN1, СЕВРа и c-kit. В большом рандомизированном исследовании ECOG при изучении интенсификации индукции высокими дозами даунорубицина и цитарабина с идентификацией мутаций IDH2R140Q выявлено, что мутации ASXL1 и PHF6 обуславливают неблагоприятный прогноз.

У пациентов группы промежуточного риска при отсутствии мутации FLT3, но с мутацией NPM1/IDH заболевание ассоциировано с благоприятным прогнозом. Отсутствие мутации IDH неблагоприятно влияет на эту в целом популяцию благоприятного прогноза.

Комбинация потенциально благоприятного или неблагоприятного аллелей определяет риск рецидива, в частности, при НК-ОМЛ с FLT3-дикого типа. У пациентов с мутацией FLT3 дополнительные мутации ТЕТ2, MLL и DNMT3A определяют неблагоприятный прогноз в группе высокого риска.

В дополнение к связанными с заболеванием специфическими цитогенетическими и молекулярными данными, ассоциированными с высоким риском устойчивости к терапии индукции, имеются клинические факторы, ассоциированные с плохим прогнозом.

Пожилой возраст и коморбидность являются факторами риска для обусловленной терапией летальности, но резистентность к терапии является наиболее частой причиной неудач при лечении и встречается более часто у пациентов старше 70 лет, согласуясь с тем, что при отсутствии биологических факторов риска пожилой возраст является причиной неудач терапии.

Независимо от группы риска, рецидивирующий лейкоз, лейкоз с рефрактерностью к химиотерапии индукции и лейкоз с персистирующей минимальной остаточной болезнью (МОБ) после терапии индукции определяют ОМЛ высокого риска.

Наличие МОБ, определяемой мультипараметрической проточной цитометрией или положительной ПЦР для выявления генов, специфических для заболевания в группе пациентов с достоверным риском раннего рецидива после терапии консолидации, включают консолидацию в форме алло-ТГСК.

Острый миелоидный лейкоз, обусловленный предшествующей терапией

Обусловленный терапией ОМЛ является клиническим синдромом, развившимся после цитостатической и/или лучевой терапии. С внедрением новых методов лечения, например, применением моноклональных антител, малых молекул, антигормонов и ростовых факторов, этот термин пересмотрен. В патогенез вовлекаются различные генетические пути и мутации.

Выделяют две большие группы таких ОМЛ. Первая группа включает острых миелоидных лейкозов, развившиеся 5-7 спустя после терапии алкилирующими агентами или лучевой терапии и ассоциированные с аномалиями плеч хромосомы 5q и/или 7q;

вторая группа включает ОМЛ в коротком периоде 2-3 года после терапии препаратами блокаторами топоизомеразы II, которые часто ассоциируются с транслокациями, вовлекающими 11q23(MLL) или 21q22(RUNX1). Эти пути вовлекают хромосомную реаранжировку и мутации во многих генах (TP53, RUNX1, RAS).

ОВ пациентов с таким вариантом ОМЛ хуже, чем при первичном остром миелоидном лейкозе. Это обусловлено наличием первичного злокачественного заболевания, поражения органов при предшествующей терапии, угнетением нормальных гемопоэтических клеток, повреждением стромы костного мозга (при лучевой терапии), хронической иммуносупрессией, дисфункцией фагоцитов, что ведет к колонизации патогенных или антибиотикорезистентных бактерий или грибков, необходимостью трансфузионной поддержки.

Кроме того, этот вариант ОМЛ ассоциирован с высокой частотой неблагоприятной цитогенетики. Нет рандомизированных исследований, сравнивающих различные варианты стандартной терапии. Применение алло-ТГСК позволяет повысить общую выживаемость до 20-30%.

Для пациентов, которым не может быть выполнена стандартная миелоаблативная ТГСК, показана алло-ТГСК с RIC. По данным регистра ЕВМТ, 3-летняя общая выживаемость при обусловленном терапией ОМЛ составляет около 35%.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

Е.В. Зуховицкая, А.Т. Фиясь

Adblock
detector